基于对生殖衰老机制的理解,从下丘脑垂体从上到下的生殖衰老变化,我们可以看到老年妇女GnRH神经元的活性和效果下降,直接导致老年妇女内源性LH分泌不足或活性不足。
从局部卵巢的角度来看,雄激素的缺陷会导致卵泡早期募集不足。因此,有必要考虑如何增加LH和外源性或内源性雄激素,以增加这些老年女性卵子的募集,从而提高老年女性卵泡发育的数量和质量。
除了卵泡发育的生理环节外,还有一些动态因素。例如,从颗粒细胞增殖的数量,改善颗粒细胞增殖的数量,以及颗粒细胞对FSH的反应,FSH受体等环节提高卵子的数量和质量。
围绕生殖衰老,LH关于缺乏内源性雄激素和缺乏内源性雄激素的讨论很多,包括强调在促排卵方案中提前增加基因重组LH。近年来,也有许多收集分析和随机对照研究表明,补充外源性雄激素有利于生殖老化人群获得卵子的数量和质量以及最终的活产率。
此外,改善内源性雄激素的策略包括补充基因重组LH、增加来曲唑是芳香化酶抑制剂(双细胞双*理论)的使用,可以减少雄激素向雌激素的转化,增加局部雄激素的停留,根据理论的临床实践也证实了临床效益。然而,这些研究仍然是探索性试验,样本量很小。虽然没有达到循证医学证据,但也可以给我们一些提示。
另一个是克罗米芬的使用。克罗米芬可以占据雌激素的受体,减少雌激素的负反馈,然后减少下丘脑的负反馈,从而提高下丘脑的GnRH神经元活性。过去,克罗米芬用来促进排卵,减少负反馈后FSH可以增加,但现在我们也注意到克罗米芬可以同时增加LH。
克罗米芬带来的LH升高不是内源性峰值(持续时间通常很短),而是“平台”升高。研究发现,使用克罗米芬后LH过早排卵的人与其他对照组没有显著差异。也就是说,使用克罗米芬并没有引起内源性LH峰,导致过早排卵。相反,LH的增加有利于内源性LH不足的生殖衰老患者。临床获卵数、优质胚胎数等数据也支持这一理论。而且,与长方案、拮抗剂方案、短效长方案等常规方案相比,成本更低。
对于老年人和低预后患者的排卵计划,不仅要考虑效率,即卵子的数量和质量,还要考虑患者的经济负担,特别是对于需要通过多个排卵周期积累一定数量胚胎再移植的患者,从经济效益的角度来看,这将对患者更加友好。
生殖衰老不仅是中国面临的问题,也是一个全球性的问题。希望通过基础研究尽可能挖掘出一些目标,或者从分子层面干预生殖衰老,挖掘老年女性卵巢的潜能,从而延缓衰老。目前,一些前沿研究揭示了生殖衰老的奥秘,一些动物研究评估了植物提取物来提高卵子质量和生殖结局,但从基础研究到临床应用还有很长的路要走。